Kritische Fehler wie verbogene Kanülen oder durchstochene Schutzhauben sichtbar machen. Diese Aufgabe löst der Heuft Syringer zur Inline-Inspektion vorbefüllbarer Spritzen. Bereits im Fertigungsprozess der boomenden Einweg-Injektionsinstrumente kommt dazu gepulstes Röntgen zum Einsatz. Sie bestehen aus Glas oder auch aus Polymer beziehungsweise Copolymer und werden aus mehreren Komponenten zusammengesetzt: Fertigspritzen zählen zu den komplexeren pharmazeutischen Primärpackmitteln. Als nadelbasierte Ready-to-use-Injektionsinstrumente vereinfachen sie die parenterale Verabreichung von Medikamenten, Vakzinen, Antikoagulanzien und Biologika wie zum Beispiel Insulin. Der Einsatz solcher vorbefüllbarer Einwegspritzen trägt wirksam dazu bei, die Gefahr von Fehl- oder Überdosierungen und Arzneimittelmissbrauch zu minimieren. In vielen Fällen kann der Patient die Injektion selbstständig und wohldosiert durchführen, ohne dass medizinisches Fachpersonal hinzugezogen werden muss.
Aufgrund dieser und weiterer Vorteile gewinnen Fertigspritzen zunehmend an Bedeutung auf dem globalen Pharma-Markt. Die Corona-Pandemie und der aktuelle Run auf sogenannte „Abnehmspritzen“ haben diese Entwicklung weiter vorangetrieben und noch einmal beschleunigt, so dass Analysten bis 2028 beinahe eine Verdoppelung der Marktgröße von 7,87 Milliarden Dollar weltweitem Umsatz in diesem Jahr auf 13,33 Milliarden in fünf Jahren erwarten. Das entspricht einer jährlichen Wachstumsrate von über elf Prozent.
Durchgängige IPC während der Fertigung und Montage
Dementsprechend wichtiger wird eine umfassende Überprüfung ihrer Qualität, Funktionalität und Integrität. Der am 25. August 2023 in Kraft getretene EU GMP Annex 1 „Manufacture of Sterile Medicinal Products“ schreibt deshalb neuerdings eine hundertprozentige visuelle Kontrolle zum Container Closure Integrity Testing beim Finishing vorbefüllter Spritzen vor. Gleich nach dem Befüllen und Verschließen ist demnach jede einzelne von ihnen mit optischen Verfahren zu überprüfen.
Anders sieht das dagegen während der Montage und Konfektionierung bei den Fertigspritzen-Herstellern aus, wo so etwas bislang noch nicht gefordert ist. Dennoch tun diese jetzt schon alles technisch Mögliche, um eine In-Process Control (IPC) zu etablieren, die über eine lediglich stichprobenartige Überprüfung der Verpackungsintegrität hinausgeht. Sie setzen deshalb verstärkt auf den Heuft Syringer zur durchgängigen Überprüfung sämtlicher produzierter Einheiten. Statt einer visuellen Kontrolle vollzieht er als einziger seiner Art eine radiometrische Inspektion, um nach dem letzten Montageschritt, bevor die Spritzen ins Nest kommen, kritische Fehler sichtbar zu machen, die beim Aufsetzen der Schutzhauben entstehen können und dem menschlichen Auge genauso verborgen bleiben wie herkömmlicher Kameratechnik.
Neuer Prüfansatz für zuvor ungeprüfte Qualitätsaspekte
Deformierte und schief im Nadelschutz positionierte Kanülen wie auch durchstochene Soft- oder Rigid Needle Shields (SNS / RNS) gefährden die Sterilität der Verpackung und die mikrobielle Reinheit ihrer künftigen Inhalte. Dem Spritzenhersteller gewährleistet die rechtzeitige Identifikation dieser kritischen Fehler eine höhere Produktionsqualität. Pharmaherstellern bietet sie einen wirksamen Schutz vor kostspieligem Verpackungs- und Arzneimittelverlust: Betroffene Einmalspritzen werden nicht erst erkannt und entsorgt, wenn das teure Präparat bereits eingefüllt ist, sondern lange vor der Befüllung aus dem Verkehr gezogen.
Erstmals möglich wird die Kanülenwinkel- und Durchsticherkennung durch den Einsatz der patentierten gepulsten Röntgentechnologie. Kontinuierlich weiterentwickelt, kommt das spezielle radiometrische Verfahren seit 2015 auch im Pharmabereich zum Einsatz. Als kompaktes Modul für die Integration in einen linearen Durchlauf konzipiert, bereichert der Heuft Syringer bereits in über 30 Anlagen zur Montage und Konfektionierung von Fertigspritzen weltweit die IPC um einen neuen Prüfansatz für bisher ungeprüfte Qualitätsaspekte.
Gepulstes Röntgen und intelligente Röntgenbildverarbeitung von Fertigspritzen
Dazu werden je zwei Röntgenbilder einer jeden Spritze aufgenommen und stereoskopisch miteinander verrechnet. Dies geschieht kontaktlos und kann sowohl im kontinuierlichen als auch im getakteten Bewegungslauf erfolgen. Selbst in Hochgeschwindigkeitslinien, wo bis zu 1.200 Einheiten pro Minute zusammengesetzt und montiert werden, hält die Röntgeninspektion Schritt und generiert im Zusammenspiel mit Vollfeld-Bildwandlern jeweils zwei hochauflösende Aufnahmen, die von der selbstentwickelten Hard- und Software zur Echtzeit-Bildverarbeitung auf Basis künstlicher Intelligenz entrauscht und gezielt analysiert, um unterschiedliche Merkmale der vorbefüllbaren Spritzen, ihrer Kanülen und Schutzhauben möglichst eindeutig zu erkennen. Jede einzelne von ihnen fungiert dabei als Referenz, so dass bei der Kanülenwinkelerkennung die relative Position der Injektionsnadel in Bezug zur Mittelachse des Spritzenkörpers wie auch zu den Außenkanten des Nadelschutzes entsprechend genau bestimmt werden kann.
Dass die Aufnahmen dabei zusätzlich möglichst frei von Bewegungsunschärfen sind, stellt das Pulsen sicher: Anders als bei konventionellen Röntgenscannern wird während der Inline-Inspektion im Geradeauslauf nicht ununterbrochen Strahlung ausgegeben, sondern jeweils lediglich ein Röntgenblitz mit individuell regelbarer Spannung, Länge und Intensität, der höchstens eine Millisekunde lang andauert und das Bild somit regelrecht einfriert. In bis zu 99 Prozent der Betriebszeit findet also keinerlei Emission statt. Elektrisch aktiviert wird die Röntgenerkennung ausschließlich in dem kurzen Moment, in dem ein zu untersuchendes Injektionsinstrument die Inspektionsstation passiert. Die Intensität einer durchschnittlichen Röntgenmessung mit dieser patentierten gepulsten Technologie liegt mit lediglich 0,000015 Gray fast 7.000 Mal unter dem Grenzwert für eine Kennzeichnungspflicht bestrahlter Produkte im Pharmabereich. Statt der für diesen Sektor zulässigen 10.000 beträgt die Strahlungsenergie eines solchen Röntgen-Impulses lediglich 70 Kilo-Elektronenvolt. Seine Strahlendosis ist mit jeweils zehn Mikrosievert um den Faktor 30 niedriger als das, was jeder Mensch täglich an natürlicher Radioaktivität allein über die Nahrung aufnimmt.
Unkomplizierte Integration für sichere Erkennung
Aufwendigere Strahlenschutzmaßnahmen und -vorrichtungen sind dementsprechend nicht erforderlich. Die wenigen notwendigen Abschirmungen können mit einfachen konstruktiven Mitteln realisiert werden. Dies erleichtert die direkte Integration des Heuft Syringer auf engstem Raum, so dass er sich auch unkompliziert in bestehenden Anlagen problemlos nachgerüstet werden kann. Verbogene Kanülen, falsch montierte oder beschädigte Luer-Lock-Schraubadapter und Originalitätsverschlüsse sowie vor allem perforierte SNS und RNS werden damit erstmals bereits im Herstellungsprozess von vorfüllbaren Spritzen sichtbar. Dies gilt sogar für Nadelschutzkappen, die nur angebohrt, aber nicht vollständig durchstochen sind und so genannte Micro-Hooks an der Kanülenspitze verursachen können. Das sind kleinste Verformungen der Kanülenspitze, die eine Injektion unmöglich oder unnötig schmerzhaft machen können.
Erweiterte Erkennungssicherheit
Die Röntgendetektion stößt allerdings vereinzelt an ihre Grenzen, wenn die Konturen bestimmter Nadelschutztypen nicht immer scharf genug abgebildet werden, um sie als Referenz für die exakte Messung des jeweiligen Kanülenwinkels nutzen zu können, und dann nur noch der Spritzenkörper übrig bleibt. Das Heuft-Entwicklungsteam arbeitet aber bereits an einer neuen Lösung, um die Erkennungssicherheit und die Genauigkeit der Winkelbestimmung in solchen Fällen weiter zu erhöhen. Umgekehrt ist das schlanke Modul in der Lage, optische Erkennungseinheiten, beispielsweise zur reinen Anwesenheitskontrolle des Nadelschutzes, komplett zu ersetzen: Fertigspritzen, bei denen dieser gänzlich fehlt, werden von der gepulsten Röntgeninspektion in jedem Fall erkannt, so dass immer mehr Hersteller auf zusätzliche optische Kontrollen verzichten.
Herkömmliche und völlig neue Kategorien kritischer Fehler und Defekte erkennt der Heuft Syringer, den es in vier verschiedenen Gehäusevarianten für die sichere Integration in unterschiedliche Anwendungsfälle und Umgebungsbedingungen gibt. Alternativ zur direkten Integration in Fertigspritzen-Verarbeitungsmaschinen ist er auch als Stand-Alone-Einheit erhältlich. Im Einzelnen besteht die Detektionseinheit für die Fertigspritzeninspektion jeweils aus einem Gehäuse, in dem die Röntgengeneratoren sowie die zugehörige Elektronik und Pneumatik untergebracht sind, einem Schaltschrank mit den oben genannten Vollfeld-Bildwandlern und einer netzwerkfähigen Steuereinheit mit Mensch-Maschine-Schnittstelle und audiovisueller Benutzerführung Heuft Navi.
Fazit: GMP-konforme Fertigspritzeninspektion
Mit manipulationssicheren personalisierten Zugriffsrechten, lückenloser Audit-Trail-Protokollierung und Chargenbilanzierung inklusive Zählerstatistik erfüllt das System die FDA-Vorgaben nach 21 CFR Part 11. Eigene Server sorgen für eine geschützte Online-Verbindung zur Echtzeit-Fernwartung sowie zur Produktionsdaten- und Linienanalyse. Eigenprogrammierte Software realisiert die lückenlose Erfassung, netzwerkbasierte Übertragung und Langzeitarchivierung von Betriebs- und Chargendaten, Prüfprotokollen und Erkennungsbildern. Grundlegende Dokumentations- und Validierungspflichten nach GMP und GAMP5 werden damit zuverlässig erfüllt.
Integrationsprojekte werden immer nach dem V-Modell gemäß GAMP5 qualifiziert und umgesetzt. Im Rahmen der Gesamtabnahme der Fertigspritzenmontagelinie erfolgt eine GMP-gerechte Validierung. Als wesentlicher Bestandteil des Qualitätsmanagements bereichert das Röntgenmodul damit nicht nur die IPC um völlig neue Prüfansätze und Detektionsmöglichkeiten, sondern auch die Good Manufacturing Practices bei der Herstellung von Fertigspritzen insgesamt: Statt Stichproben einiger weniger findet eine hundertprozentige Röntgenprüfung jeder einzelnen Spritze statt, die bisher Unsichtbares sichtbar macht und damit einen wichtigen Beitrag zur geforderten Patientensicherheit und gleichzeitig gegen unnötige Verpackungs- und Arzneimittelverschwendung leistet.
