Wissenschaftler von Novartis haben ein neues Wirkstoff-Target zur Behandlung von Malaria gefunden. Ihrer Entdeckung zufolge fungiert die Phosphatidylinositol-4-Kinase (PfPI4K) als Target für Imidazopyrazine, eine neuartige, experimentelle Antimalaria-Wirkstoffklasse, welche die Entwicklung mehrerer malariaauslösender Plasmodium-Spezies in den jeweiligen Infektionsphasen im menschlichen Wirt hemmt.
Unterstützt werden die laufenden Forschungsarbeiten zur Entwicklung von Imidazopyrazinen als neue Malariatherapie durch den Wellcome Trust und das Medicines for Malaria Venture. Malaria endet alljährlich für über 660 000 Menschen tödlich. Die meisten von ihnen sind Kinder in Afrika. Während die bisher verfügbaren Therapien gegen die häufigsten Formen der Erkrankung helfen, lassen jüngste Publikationen auf ein Nachlassen der Wirksamkeit von Artemisininderivaten in Teilen Südostasiens schliessen. Hinzu kommt, dass diese Therapien nur in der akuten Blutphase der Erkrankung wirken und somit einige Patienten nach der anfänglichen Behandlung weiter einem Rezidivrisiko ausgesetzt sind. Wichtig wäre eine Rezidivprophylaxe vor allem bei Plasmodium vivax, der Hypnozoiten bilden kann. Diese Parasiten überdauern in der Leber bis zu zwei Jahre lang im Ruhestadium, bevor die Infektion erneut in die Blutphase übergeht.
Malaria vorbeugen, behandeln und Verbreitung eindämmen
"Das neue Malaria-Target eröffnet Möglichkeiten für die Entwicklung von Malariamedikamenten der nächsten Generation. Diese sollen in der Lage sein, Malaria vorzubeugen, die Krankheit zu behandeln und ihre Verbreitung einzudämmen - ein zentrales Ziel für Novartis", so Thierry Diagana, Leiter des Novartis Institute for Tropical Diseases. "Verbindungen, die dieses neue Target hemmen, haben das Potenzial, unsere derzeitige Pipeline an Malariamedikamenten, KAE609 und KAF156, zu ergänzen und könnten einen Weg zur Eliminierung der Krankheit aufzeigen."
Die Wissenschaftler haben eine neue Wirkstoffklasse mit Imidazopyrazinkern entdeckt, die zur Identifizierung des neuen Malaria-Targets führte. "Unsere Wissenschaftler führten ein breit angelegtes phänotypisches Screening durch, das sich in Kombination mit moderner Genomanalyse und Editierwerkzeugen als leistungsstarke Technologieplattform zur Entdeckung und Validierung von Wirkstoffzielen auf der Suche nach Malariawirkstoffen der nächsten Generation erwies", erklärte Martin Seidel, Direktor des Genomics Institute der Novartis Research Foundation (GNF).
Danach isolierten sie einzelne Parasitenstämme, die gegen die Wirkstoffklasse resistent geworden waren, und identifizierten die mutierten Gene. Bei einem dieser Gene, PfPI4K, konnten sie im Zuge biochemischer Experimente nachweisen, dass die Wirkung der Imidazopyrazine auf ihrer Interaktion mit der ATP-Bindetasche der Kinase beruht. Sie zeigten ferner, dass die Verbindungen gegen Feldisolate der wichtigsten humanen Malariaerreger, P. falciparum und P. vivax, in der Blutphase wirksam sind und dass sie die Hypnozoiten des Parasiten P. cynomolgi, der eng mit P. vivax verwandt ist, in der Leberphase hemmen.
Die Experten von GNF und NITD arbeiteten dabei mit einem internationalen Team von Wissenschaftlern der University of California, San Diego, und der Columbia University zusammen.
Breiteres Engagement im Kampf gegen Malaria
Die Forschungsarbeit ist Teil des breiter angelegten Engagements von Novartis und ergänzt die Pipeline an Malariamedikamenten, KAE609 und KAF156, im Kampf gegen die Krankheit. Die Malaria-Initiative von Novartis ist eines der größten Arzneimittelzugangsprogramme der Pharmaindustrie, das sich auf die Behandlung, den Zugang, den Aufbau von Kapazitäten sowie auf Forschung und Entwicklung konzentriert. In den letzten zehn Jahren hat die Initiative über 600 Millionen Behandlungseinheiten zum Selbstkostenpreis an den öffentlichen Sektor in mehr als 60 endemischen Ländern geliefert. Novartis ist der Ansicht, dass es bei der Verbesserung des Medikamentenzugangs in Entwicklungsländern nicht nur um den Kauf und die Distribution von Arzneimitteln geht. Erforderlich ist überdies eine Kombination aus guter klinischer Praxis, Logistikmanagement und weiterer Expertise, um einen langfristigen und nachhaltigen Ansatz zur Verbesserung der Gesundheit zu gewährleisten.
