Kompakt, flexibel, effizient: Die kontinuierliche Fertigung ist auf dem Weg, sich in der Herstellung von Medikamenten und Nahrungsergänzungsmitteln durchzusetzen. Ihre zahlreichen Vorteile für die Produktion sind das Ergebnis einer völlig neuen Herangehensweise an Prozesse und deren technologische Realisierung. Ein Blick auf die Entwicklungsschritte einer kompakten Dosier-Misch-Einheit von Fette Compacting zeigt, wie es gelingt, verschiedenste Ausgangsmaterialien auf präzise Weise in einen kontinuierlichen Fluss zu führen.
Wer im Bereich der Arzneimittelproduktion nach einer Alternative zum Batch-to-Batch-Verfahren sucht, bekommt mit Continuous Manufacturing gleich eine ganze Reihe an Argumenten an die Hand: Die kontinuierliche Direktverpressung ist durch integrierte Prozesse deutlich effizienter und prozesssicherer, das Design platzsparend und die Bedienung einfacher. Entsprechend geringer fallen die Investitions- und Betriebskosten aus. Weitere Vorteile liegen in verkürzten Vorlaufzeiten, flexiblen Chargengrößen und einer möglichen Echtzeit-Inprozesskontrolle. Insgesamt sorgt das Verfahren für eine steigende Produktqualität, während sich die Markteinführungszeiten für neue Produkte verkürzen.
Um diese umfangreichen Verbesserungen zu erzielen und Continuous Manufacturing zur Marktreife zu bringen, hat Fette Compacting sämtliche Prozessschritte und Komponenten rund um das Dosieren und Mischen einer genauen Prüfung unterzogen - und dabei neue Wege beschritten.
Mit der modularen Dosier-Misch-Einheit FE CPS ist im Jahr 2022 der Durchbruch bei der kontinuierlichen Direktverpressung gelungen. Dabei wurde ein Quality-by-Design-Ansatz gewählt, um die gesamte Prozessdynamik zu verstehen. Hierzu wurden unter anderem wissenschaftliche Test der einzelnen Arbeitsschritte mit einer breiten Palette unterschiedlicher Pulver und Rezepturen aus dem pharmazeutischen Bereich durchgeführt. Durch die Erprobung verschiedenster material- und prozessbezogener Szenarien ist die FE CPS in der Lage, ein breites Spektrum an Inhaltsstoffen in einem variablen Durchsatzbereich von fünf bis 200 Kilogramm pro Stunde zu verarbeiten. Die Anlage kann bis zu sechs unterschiedliche pulverförmige Ausgangsmaterialien genau dosieren, mischen und an den nachgelagerten Tablettierprozess übergeben. Durch Kombination mit einer Rundläufertablettenpresse und einem zentralen Bedienterminal steht eine vollständige kontinuierliche Direktverpressungslinie zur Verfügung, die auf nur einer Ebene in bestehende Produktionsräume integrierbar ist. Was die Dosier-Misch-Einheit im Besonderen technologisch charakterisiert, zeigt ein Blick auf die einzelnen Prozessschritte.
Schon die Zufuhr entscheidet über eine reibungslose kontinuierliche Tablettenproduktion. Kommen hierbei Pulver mit besonderen Eigenschaften - etwa bei Dichte, Fließfähigkeit, Kohäsion oder Adhäsion - zum Einsatz, ist der Prozess der Nachfüllung anfällig für Anhaftungen, Brückenbildungen oder andere Pulverphänomene. Für einen zuverlässigen Betrieb sorgt deswegen bei der FE CPS ein spezielles Design: Die Öffnungen der Materialzufuhr von einzelnen Zutaten oder Vormischungen verfügen über ein eigens entwickeltes automatisches Nachfüllsystem (Automatic Refill System, ARS) mit speziellen Schnecken. So gelangt selbst anspruchsvolles Rohmaterial zuverlässig und gleichmäßig in den Dosierprozess. Sechs gravimetrische (Loss-in-Weight, LiW) Pulverdosierer übernehmen wiederum eine automatische Dosierung. Die erforderliche Fördermenge errechnet deren Steuerung durch Kombination der hinterlegten Konzentration des Materials mit dem geforderten Anlagendurchsatz. Über Doppelschnecken erfolgt dann die Dosierung des Materials in den nächsten Prozessschritt mit minimaler Zufuhrvariabilität.
Die FE CPS verlässt auch beim Mischen die Pfade konventioneller horizontaler Mischer. Das Design besteht aus zwei aufeinanderfolgenden, aber entkoppelten Mischzonen – so entfällt die tote Zone im Zwischenbereich. Jede Mischzone verfügt über zwei Einlassöffnungen mit einer Kombination von Fallrohren und Übergabetrichtern. Dadurch lassen sich Mischprozesse mit hoher und niedriger Scherenergie in einem einzigen Mischer kombinieren und optimale Mischergebnisse für die jeweiligen Rezepturanforderungen erzielen. Je nach der spezifischen Trichterkombination entscheidet sich, welcher Auslass des Dosierers mit welchem Einlass des Mischers verbunden ist. Verschiedene Trichterkonfigurationen sorgen hierbei für eine große Flexibilität und bestimmen für jeden Inhaltsstoff die individuelle Mischzeit. Dies führt zur jeweils bestmöglichen Prozesseinstellung für ein breites Spektrum an pharmazeutischen Rezepturen.
Konventionelle Maschinen nutzen in der Regel die Schwerkraft, um die Pulvermischung zum Einlass der Tablettenpresse zu befördern. Dieser Aufbau führt jedoch üblicherweise zu hohen Produktionsräumen. Das von Fette Compacting entwickelte spezielle Transportsystem befördert das Produkt hingegen auf nur einer Raumebene per Dichtestromförderung ohne Entmischungsgefahr über eine Strecke von bis zu zehn Metern. Die Mischung gelangt per Förderschlauch flexibel und störungsfrei zum Einlauf der Tablettenpresse. So lassen sich die FE CPS und die Tablettenpresse in getrennten Räumen aufstellen. Die Installation kann dadurch ohne größere Umbauten in einer bestehenden Produktionsanlage für Arzneimittel erfolgen.
Im Bereich der Pharmaproduktion kommt der Prozessanalyse eine besonders wichtige Rolle bei Entwicklung und Betrieb zu. Auch hier gelang den Konstrukteuren von Fette Compacting ein Design, das zahlreiche Vorteile mit sich bringt. Die kontinuierliche Prozessanalyse ist zum einen so konzipiert, dass sich der Aufwand für die Einrichtung und den Betrieb reduziert. Ein wichtiger Punkt, da Anwender den oftmals hohen Aufwand bei Einrichtung und Handling fürchten, der mit der Technologie von Drittanbietern einhergeht. Aus diesem Grund ist die PAT-Sensorik nun vollständig in die Anlage und deren Steuerung integriert (embedded Process Analytical Technology, ePAT).
Zum anderen nutzt ePAT hochentwickelte Sensoren in den Prozesseinheiten, die permanent die entscheidenden Qualitätsmerkmale überwachen. Die Messung erfolgt also im Produktfluss und erlaubt eine unmittelbare Kontrolle des Produktionsprozesses. Die Sensorspektrometer sind direkt mit dem Controller der Maschine verbunden und Sensoren für die Nahinfrarotspektroskopie (NIRS) überwachen somit in Echtzeit die Produktqualität auf Basis von chemischen und auch physikalischen Eigenschaften.
Durch ein tiefes und zugleich beschädigungsfreies Eindringen der Strahlen erfasst die NIRS im Spektralbereich von 750 bis 2.200 Nanometern die meisten Wirkstoffe. Pharmaherstellern steht damit ein Werkzeug mit ultrakurzen Messzeiten zur Verfügung – selbst bei den großen Probenmengen einer kontinuierlichen Direktverpressung. ePAT entspricht der Guten Herstellungspraxis in der pharmazeutischen Produktion (cGMP), hat sich als besonders robust erwiesen und lässt sich werkzeugfrei ein- und ausbauen. Das Human-Machine-Interface der Tablettenpresse übernimmt hierbei die zentrale Steuerung.
Wo die Sensoren an verschiedenen Messpunkten zum Einsatz kommen, hängt von der spezifischen Zielsetzung der Arzneimittelhersteller ab. Die Platzierung ist am Auslass des Mischers, am Einlass der Tablettenpresse und an der Fill-O-Matic möglich. Am Tablettenauswurf lässt sich zudem die Wirkstoffkonzentration der Tabletten zu 100 Prozent erfassen und es kann eine Aussortierung einzelner Tabletten erfolgen. Bei der Forschung und Entwicklung ist in der Regel eine Bestückung mehrere Messpunkte der Anlage sinnvoll. Hier lassen sich möglichst viele Daten erfassen, um alles über die Prozesse zu erfahren. Geht es um die Qualitätskontrolle einer aktiven Produktion stünden, genügen üblicherweise ein bis zwei Messpunkte, um kritische Schritte kontinuierlich zu überwachen.
Das ausgeklügelte Maschinenkonzept hat sich bereits in der Praxis bewährt. Zahlreiche Produktversuche mit Kunden bestätigten die einfache Einrichtung, hohe Produktqualität und konstante Durchsatzleistung. Auch zeigte sich hierbei, dass sich die Rezepte der Batchherstellung ohne Änderung der Inhaltsstoffe auf der kontinuierlichen Anlage verarbeiten lassen. Alles in allem führt die ganzheitliche Betrachtung des Produktionsprozesses zu einer kontinuierliche Direktverpressung mit einem schlanken Design, hoher Qualität und maximaler Flexibilität. Hierzu gehören neben der Tablettenverpressung auch die Kapselbefüllung oder eine Trocken- oder Nassgranulation.
Besuchen Sie Fette Compacting auf der Interpack 2023 in Düsseldorf in Halle 16 am Stand B16.
Kontakt:
Dr. Marten Klukkert
Vice President Customer Development Center bei Fette Compacting
