Der Trend hin zu biotechnologisch hergestellten Pharmazeutika ist ungebrochen. Vor allem in der Krebstherapie eröffnen sie neue Behandlungsmöglichkeiten. Doch diese Medikamente sind auch hoch toxisch. Um Mensch und Produkt effektiv voreinander zu schützen, erfordert es besondere Sicherheitsvorkehrungen. Entsprechend wachsen der Bedarf und vor allem die Anforderungen an geschlossene Barrieresysteme wie Closed RABS und Isolatoren.
Aufgrund der höheren Komplexität dieser neuen Biologika steigen auch die Sicherheitsbestimmungen für ihre Herstellung und Abfüllung. ADCs sind besonders hochpotent und für den Maschinenbediener kritisch. Umgekehrt ist der Mensch die höchste Gefahrenquelle für Produktkontamination. Vor diesem Hintergrund ist ein geschlossenes Barrieresystem (Closed RABS, Isolator oder Containment-Isolator) für diese Medikamente unumgänglich.
In dem hermetisch geschlossenen System sind Bediener und Prozessbereich vollständig voneinander getrennt. Die Türen lassen sich während der laufenden Produktion nicht öffnen. Aufgrund des automatisierten Biodekontaminationszyklus können Isolatoren im Umfeld eines Reinraums der Klasse D oder C (ISO 8) betrieben werden. Darüber hinaus verfügen sie über eine eigene Prozesslüftungstechnik. Letztere sorgt einerseits für ausreichende Luftwechselraten sowie die richtigen Prozessbedingungen in Bezug auf Temperatur und Luftfeuchte, andererseits für die durchgängige Überdruckkontrolle des Prozessbereichs, was die Basis für einen aseptischen Abfüllprozess darstellt.
Hochpotente Pharmazeutika müssen zum einen gemäß der Good Manufacturing Practice (GMP), zum anderen in einer sicheren Arbeitsumgebung abgefüllt werden, die den Grundlagen von EHS (Environment, Health and Safety) entsprechen. Dabei stellen Grenzwerte sicher, dass die Gesundheit der Bediener nicht beeinträchtigt wird. Diese Grenzwerte lassen sich auf zweierlei Art darstellen: OEL (Occupational Exposure Limit) wird in Mikrogramm pro Kubikmeter angegeben und bezieht sich auf die zulässige Höchstkonzentration eines Wirkstoffes in der Luft in einer achtstündigen Schicht, während OEB (Occupational Exposure Band) die Toxizität des pharmazeutischen Wirkstoffs definiert.
Lange Zeit wurde ein OEL von maximal einem Mikrogramm pro Kubikmeter als höchstmögliche Wirkstoffkonzentration angesehen. Noch strikter sind die Anforderungen aktuell nur bei wenigen Pharmazeutika, darunter ADCs. Hier gilt es, Wirkstoffkonzentrationen im einstelligen Nanogramm-Bereich pro Kubikmeter nicht zu überschreiten. Um die Anforderungen von GMP und Bedienersicherheit miteinander in Einklang zu bringen, bedarf es noch stringenterer Sicherheitsvorkehrungen, die sich unter anderem an den Kriterien Isolatordesign, Schleusensystem, Luftmanagement und Reinigungsprozess (Cleaning in Place, CIP und Washing in Place, WIP) festmachen lassen.
Eine wichtige Sicherheitsstufe bei Isolatoren lässt sich im Bereich der Türdichtungen implementieren. Ein spezielles Vakuumtürsystem bietet im Vergleich zu aufblasbaren Dichtungen verschiedene Vorteile. Neben mehreren statischen Dichtungen sorgt ein aktives Vakuum bei allen Produktionsbedingungen sowohl für Produkt- als auch für höchsten Bedienerschutz. Letzterer ist gerade bei lyophilisierten Produkten entscheidend, da die toxischen Wirkstoffe nur im flüssigen, nicht aber im gefriergetrockneten Zustand gebunden sind. Bricht also zum Beispiel ein lyophilisiertes Vial, stellt das eine gesundheitliche Gefahr für den Bediener dar. Sollten im schlimmsten Fall eine oder mehrere statische Dichtungen der Isolatortüren ausfallen, sorgt das aktive Vakuum weiterhin für den Schutz der Bediener – was beim Ausfall der aufblasbaren Dichtungen nicht gewährleistet ist.
Die Zuführung der Behältnisse erfolgt in der Regel über einen Drehteller, der sich in einem separaten Isolatorsegment befindet. Dieser kann, da noch nicht mit den hochpotenten Wirkstoffen in Berührung, mit einem höheren Druck als der toxische Füllbereich betrieben werden. Besonders kritisch ist der anschließende Füll- und Verschließbereich, in denen die Vials befüllt und lyophilisiert werden. Es darf keine Luft aus dem kontaminierten Bereich in die Umgebung entweichen. Für den Entladevorgang des Gefriertrockners und den Bördelvorgang kann der Isolator je nach Anforderung in Unterdruck versetzt werden. So lassen sich je nach Produktanforderung unterschiedliche Druckkonzepte nutzen, um gezielt auf die Anforderungen in Bezug auf GMP- (Produktschutz) sowie EHS-Aspekte (Bedienerschutz) einzugehen.
Bei hochpotenten Produkten ist neben der H14 Filterstufe im Isolatorplenum eine zusätzliche Filterstufe nötig: Bevor die Luft in das Isolatorplenum zurückgelangt und dieses kontaminiert, muss sie unbedingt filtriert werden. Um eine Kontamination des UDAF-Bereichs zu verhindern, sorgen üblicherweise Safe-Change-Filter im Technikgeschoss dafür, dass potenziell toxische Umluft gefiltert wird. Diese Vorgehensweise hat sich über viele Jahre bewährt. Doch die Filter benötigen viel Platz im Technikbereich, ihr Austausch ist sehr komplex und die Investitionskosten hoch. Zusätzlich muss die Reinigung der Rückluftkanäle erfolgen. Folglich suchen Pharmahersteller nach Alternativen.
Eine solche Alternative stellen Rückluftfilter am Point-of-Use für aseptisch-hochpotente Isolatoranwendungen dar: Sie filtern die Abluft vor und unterbinden damit die Verschleppung hochpotenter Aerosole, die zum Beispiel durch Packmittelbruch entstehen können. Durch die Integration des Rückluftfilters im Rückluftkanal des Isolators werden der Platzbedarf und die Komplexität auf ein Minimum reduziert. Das Filtersystem lässt sich vollautomatisch öffnen und schließen. Das führt zu einem besonders leichten Filterwechsel ohne zusätzliche Werkzeuge. Neben der leichten Anwendung steht aber vor allem die Sicherheit im Vordergrund: Beim Filterwechsel entsteht kein unmittelbarer Kontakt zwischen Bediener und potenziell kontaminiertem Filtermedium. Der Filter wird im geschlossenen Gehäuse ausgetauscht – ohne Risiko für Mensch und Produkt.
Auch der Reinigungsprozess (Washdown) der Isolatorlösung ist mit großem Aufwand verbunden. Er umfasst viele verschiedene Teilbereiche und Schritte, von denen die meisten in der Isolatorkammer noch manuell durchgeführt werden. Wo möglich, geht der Trend in Richtung (Teil-)Automatisierung. Doch diese lässt sich gerade bei Isolatoranwendungen aufgrund teilweise sehr komplexer Maschinenkonturen und vorhandener Hinterschneidungen nicht so leicht umsetzen. Hier zeigt sich ein weiterer Vorteil des Rückluftfilters: Da die hochpotenten Substanzen bereits am Point-of-Use gefiltert werden, entfällt die zusätzliche Reinigung der Rückluftkanäle mittels Washdown-Equipment. Beim Washdown der Isolatorkammer und darin befindlicher Technik geht es zum einen um die gleichmäßige Benetzung aller Oberflächen, zum anderen um den möglichst sparsamen Einsatz von Reinigungsmedien, die anschließend als Abwasser speziell gehandhabt werden müssen.
Anders sieht es bei der Außenreinigung der befüllten Behältnisse aus: Gerade bei toxischen Medikamenten wie ADCs hört der Personenschutz nicht nach der Abfüllung auf. Die verschlossenen Behältnisse können letzte Wirkstoffrückstände aufweisen, die wiederum ein gesundheitliches Risiko für alle Personen darstellen, die mit ihnen in Berührung kommen – angefangen beim Maschinenbediener, über den Logistiker bis hin zum Apotheken- und Krankenhauspersonal. Entsprechend sollten bestenfalls alle Linien für hochpotente Pharmazeutika mit einer Außenreinigungsmaschine ausgestattet sein.
Der Bedarf an ADCs und anderen hochpotenten Pharmazeutika wird auch in den kommenden Jahren weiter steigen. Obwohl aktuell noch signifikante nationale und regionale Unterschiede hinsichtlich Anforderungen, Richtlinien und Umsetzung bestehen, ist eines gewiss: Auch der Bedarf an sicheren Barrieresystemen für die Verarbeitung dieser Substanzen wird global zunehmen. Bei der Wahl des geeigneten Equipments geht es neben dem Barrieresystem selbst vor allem um die Kompatibilität mit den restlichen Linienbestandteilen. Sind alle Prozesse – also vom Waschen und Sterilisieren über das Füllen und Verschließen bis hin zur Außenreinigung und Inspektion – optimal aufeinander abgestimmt, entstehen weniger kritische Stellen. Und je weniger kritische Stellen ein Prozess aufweist, desto leichter ist die Umsetzung des bestmöglichen Schutzes von Mensch und Produkt.
Autor
Matthias Angelmaier
Produktmanager Barrieresysteme
Bosch Packaging Technology, Crailsheim
Matthias.Angelmaier@bosch.com
