Obwohl die kontinuierliche Fertigung zahlreiche Verfahrensvorteile bietet, ist sie bei vielen Herstellern noch nicht zur Realität geworden. Pharmaproduzenten verbinden mit der Umstellung vom Batch-Verfahren zum Teil hohe Investitions- und Umstiegskosten. Wie hoch diese Kosten tatsächlich ausfallen, hängt jedoch entscheidend vom Anlagendesign ab. So ist eine kontinuierliche Anlage mit einem fortschrittlichen, schlanken Design häufig hocheffizient und wirtschaftlich attraktiv - wie ein Beispiel der Direktverpressung zeigt.
Continuous Manufacturing bahnt sich zunehmend den Weg in die Pharmaproduktion. Die Vorteile gegenüber Batch-Produktionen sind bekannt: erhöhte Prozesssicherheit und Effizienz durch integrierte Prozesse, eine schlankere und verkürzte Prozessentwicklung und eine flexiblere Produktion. Die im Vergleich zum Batch-Equipment oft verkleinerten Anlagen sparen wertvolle Reinraumfläche. Die Integration verschiedenster, zentral gesteuerter Prozessschritte erlaubt eine häufig schnellere Prozessentwicklung bei reduziertem Materialverbrauch. Außerdem lässt sich bei einer kontinuierlichen Produktion die Größe der Chargen über die Laufzeit der Anlagen flexibel steuern. Diese und weitere Argumente sprechen dafür, dass das Continuous Manufacturing für viele Produktionsstätten attraktiv ist. Warum sind trotzdem noch viele Anwender von einem solchen Szenario entfernt?
Neben der Validierung, die schließlich bei jeder Produktionsumstellung mit einem gewissen Zeit- und Kostenaufwand verbunden ist, lassen sich bei Arzneimittelherstellern spezielle Vorbehalte feststellen. Die oftmals noch große Grundfläche und Höhe kontinuierlicher Anlagen erfordern spezielle Einrichtungen, was entweder Umbauarbeiten an Bestandsgebäuden oder sogar Neubauten bedeutet. Zudem sind solche Anlagen sehr kundenspezifisch. Daraus resultieren längere Vorlaufzeiten für Konstruktion und Fertigung sowie tendenziell höhere Gerätepreisen. Je nach Komplexität der Anlage können außerdem verlängerte Stillstandzeiten für Reinigung und Produktwechsel anfallen.
Aus einer solchen Rechnung kann schnell ein negativer Business Case hervorgehen. Infolgedessen kommt es häufig gar nicht erst zum nächsten Schritt. An dieser Stelle sollte jedoch die Frage lauten: Welches Anlagendesign ist erforderlich, damit der Business Case signifikant ins Positive übergeht?
Die kontinuierliche Produktion erfüllt als eine stark qualitätsgetriebene Technologie die besten regulatorischen Voraussetzungen. Die Food an Drug Administration (FDA) ist beispielsweise darum bemüht, Hersteller bei der Umstellung zu unterstützen. In der kontinuierlichen Herstellung sieht die FDA sogar ein entscheidendes Werkzeug zur Modernisierung der pharmazeutischen Industrie. Zentrale Gründe sind die Vorteile bei der Produktqualität und der Patientensicherheit in Folge einer erhöhten Prozesskontrolle.
Auch nach erfolgter Zulassung wirken die günstigen Rahmenbedingungen im Marktumfeld weiter. So liegt ein klarer Wettbewerbsvorteil kontinuierlicher Anlagen in der schnelleren Markteinführung neuer Produkte, weil dieselbe Anlage flexibel für die Entwicklung und die Produktion genutzt werden kann. Damit reduzieren sich zeitintensive Scale-up-Prozesse.
Damit sich Continuous Manufacturing im breiteren Marktumfeld durchsetzen kann, sind leicht zu adaptierende, wirtschaftlich hochattraktive Angebote entscheidend. Das bedeutet schlanke Anlagendesigns und eine Vereinfachung der Prozesskette, soweit es die Formulierung erlaubt. Ein solcher Lösungsansatz ist im Bereich der Tablettierung die Direktverpressung. Dabei wird das Pulver ohne zusätzliche Granulation von der Dosier-Misch-Einheit in die Tablettenpresse geleitet. Im Vergleich zur granulationsbasierten Produktion entfallen Produktionsschritte, zum Beispiel die Walzenkompaktierung und Vermahlung, die bei einer Trockengranulation erforderlich sind. In der Folge sinken der Platzbedarf. Der Prozess sowie dessen Steuerungskomplexität werden insgesamt schlanker. Die geringere Hold-up-Masse in der Anlage ist ein wichtiger Faktor für eine verbesserte Prozesssteuerung und das schnellere Erreichen eines Steady-State, also eines stabilen Produktionszustandes. Darüber hinaus erlaubt ein schlankes Anlagendesign schnellere Produktwechsel und verkürzte Reinigungszeiten.
Bei einer exemplarischen Anlage für die Tablettierung befindet sich die Materialzufuhr unterhalb der Decke in der oberen Etage. Unmittelbar darunter wird das Material dosiert, wobei bis zu sieben Loss in Weight (LIW)-Dosierer zum Einsatz kommen. Die nächste Station bildet das Mischsystem unterhalb der Plattform, das über einen auswechselbaren Mischer verfügt. Auch die Verarbeitung von Vormischungen ist möglich. Anschließend fließt das Material mit einer Durchsatzspanne von etwa 5 bis 300 Kilogramm pro Stunde in die Tablettenpresse. Zum Einsatz kommt die flexible Rundläufertablettenpresse FE55, mit der sich in verschiedenen Konfigurationen eine große Bandbreite unterschiedlicher Tablettentypen und Formate herstellen lässt. Diese Maschine verfügt zudem über drei anstelle von zwei Druckstationen, wodurch längere Druckhaltezeiten bei einem häufig niedrigeren Druck möglich werden. Das bewirkt eine schonendere Verarbeitung von Rohstoffen und erhöht zusätzlich die Flexibilität des Tablettierprozesses. Ein solcher Gesamtaufbau eignet sich auch perfekt für ein Multiple-Unit-Pellet-System (MUPS), da sich Entmischungsvorgänge prozesstechnisch effektiv reduzieren lassen.
Seit einigen Jahren geben erste Pharmaproduzenten dem Verfahren der Direktverpressung den Vorzug vor komplexeren Produktionsmethoden, verbunden mit einem entsprechenden Fokus auf die Rohstoffe. Hierbei hat sich schon mehrfach ein positiver Business Case bestätigt, der Faktoren wie das eingesetzte Personal und die Anzahl der Reinigungszyklen berücksichtigt. Um das Potenzial der Direktverpressung für die eigene Produktion zu bewerten, sind technische Machbarkeitsstudien ein entscheidendes Element. Anwender arbeiten dazu mit Prozessexperten aus dem Maschinenbau zusammen, um die materialspezifischen Prozessbedingungen zu untersuchen und ein Gesamtbild zur Attraktivität des kontinuierlichen Produktionsregimes zu schaffen.
Insgesamt hat der Reifegrad technologischer Lösungen für das Continuous Manufacturing deutlich zugenommen. Wie am Beispiel der Direktverpressung aufgezeigt, existieren bereits wirtschaftlich attraktive Anlagendesigns. Darüber hinaus stehen innovative Anlagenkonzepte kurz vor der Markteinführung, die ein hohes Potenzial zur weiteren Komplexitätsreduzierung versprechen.
Anwender können also mit neuen Technologiesprüngen bei der kontinuierlichen Arzneimittelproduktion rechnen. Vor diesen Hintergrund lautet die Empfehlung an Hersteller, ihre spezifischen Potenziale zeitnah zu bewerten.
Autor & Kontakt:
Dr. Marten Klukkert
Manager Technology Center und Pharmacist bei Fette Compacting
E-Mail: mklukkert@fette-compacting.com
